一、实验简介

药物 ADMET 性质预测与药代动力学评估是通过计算机模拟、体外实验及数学建模，系统预测药物分子在体内的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、排泄（Excretion）过程及毒性（Toxicity），并量化评估其药代动力学参数（如半衰期、生物利用度）的核心技术。其核心原理是基于 “结构 - 性质” 关联：通过分析药物分子的化学结构特征（如分子重量、脂溶性、氢键供体 / 受体数量）、体外实验数据（如 Caco-2 细胞渗透性、肝微粒体代谢稳定性）及海量已知药物的 ADMET 数据库，结合机器学习（如随机森林、深度学习）或定量构效关系（QSAR）模型，预测药物在体内的动态行为与安全性。

该技术突破了传统体内实验（如动物模型）成本高、周期长、物种差异大的局限，可在药物研发早期（如候选分子筛选阶段）快速排除 ADMET 性质差的分子（如低渗透性、高肝代谢清除率、高毒性），显著降低临床研发失败风险，是药物设计（如分子结构优化）、临床方案制定（如剂量调整）、药物再评价（如老药新用安全性评估）的关键工具，广泛应用于小分子药物、生物药研发及临床药理学研究。

二、核心应用场景

（一）药物研发早期候选分子筛选与优化

ADMET 性质初筛与淘汰：针对虚拟筛选或合成得到的候选分子库（如数百至数千个分子），通过 ADMET 预测模型快速评估关键性质 —— 如口服吸收性（Caco-2 细胞渗透性、胃肠道溶解度）、代谢稳定性（肝微粒体清除率、CYP450 酶抑制风险）、毒性（hERG 通道抑制、遗传毒性）；筛选出 “高吸收、低清除、低毒性” 的分子（如渗透性＞10^-6 cm/s、肝清除率＜10 mL/(min・kg)、无 hERG 毒性），淘汰 ADMET 性质差的候选物（如渗透性低导致口服生物利用度＜10%），将实验验证的分子数量从数千级降至数百级，大幅降低研发成本。

分子结构优化指导：对 ADMET 性质存在缺陷的候选分子（如高 CYP3A4 酶抑制率导致药物相互作用风险），通过结构 - 性质关联分析识别关键结构片段（如分子中的吡啶环导致 CYP3A4 抑制）；指导结构改造（如将吡啶环替换为嘧啶环），并通过 ADMET 预测验证改造效果（如改造后 CYP3A4 抑制率从 80% 降至 20%）；同时优化药代动力学参数（如延长半衰期从 2 h 至 6 h），提升药物的成药性。

（二）临床前药物安全性与有效性评估

代谢途径与药物相互作用预测：通过体外肝微粒体实验结合计算机模拟，预测药物的主要代谢酶（如 CYP3A4、CYP2D6）与代谢产物；评估药物对 CYP450 酶的抑制或诱导作用（如是否为 CYP3A4 抑制剂），预测与其他药物（如他汀类药物）联用时的相互作用风险（如导致联用药物血药浓度升高 2 倍以上）；指导临床用药方案设计（如调整剂量、避免联用）。

毒性风险评估与安全性优化：通过体外毒性实验（如细胞毒性、基因突变实验）与 in silico 模型（如 hERG 毒性预测、肝毒性预测），评估药物的潜在毒性（如心脏毒性、肝毒性、生殖毒性）；对存在毒性风险的分子，分析毒性结构警示（如芳香胺结构可能导致遗传毒性），指导结构改造以降低毒性（如引入羟基破坏毒性结构）；同时预测药物的安全窗（如治疗窗＞10），为临床剂量设置提供依据。

（三）临床药物剂量优化与个体化用药

药代动力学参数预测与剂量设计：基于体外实验数据（如血浆蛋白结合率、肝清除率）与生理药代动力学（PBPK）模型，预测药物在人体内的药代动力学参数（如达峰浓度 Cmax、半衰期 t1/2、生物利用度 F）；结合临床治疗目标（如 Cmax 需达到 IC50 的 2 倍），计算最优给药剂量（如每日一次 200 mg）与给药间隔（如每 12 小时一次）；对特殊人群（如肝肾功能不全患者），调整 PBPK 模型参数（如降低肝清除率），预测剂量调整方案（如肝功能不全患者剂量减半）。

个体化用药指导：通过基因多态性分析（如 CYP2D6 基因型）与 ADMET 预测，评估患者个体差异对药物代谢的影响（如 CYP2D6 慢代谢者可能导致药物蓄积）；预测不同基因型患者的血药浓度变化（如慢代谢者 Cmax 比正常代谢者高 3 倍），指导个体化剂量调整（如慢代谢者剂量降至正常剂量的 50%），减少不良反应发生风险。

（四）老药新用与药物再评价

老药新用的 ADMET 可行性评估：针对已上市药物（如阿司匹林、二甲双胍），通过 ADMET 预测与药代动力学分析，评估其用于新适应症（如阿司匹林用于抗肿瘤）的合理性 —— 如预测药物在新适应症靶组织（如肿瘤组织）的分布浓度（需达到有效浓度）、与新联用药物的相互作用风险（如无严重药物相互作用）；结合体外实验验证（如肿瘤细胞药敏实验），快速判断老药新用的可行性，缩短研发周期。

上市药物安全性再评价：针对上市后发现潜在风险的药物（如报道肝损伤案例），通过 ADMET 回顾性分析（如重新评估肝代谢途径、预测代谢产物毒性），明确风险原因（如代谢产物具有亲电子性，导致肝损伤）；提出风险控制措施（如限制长期用药、监测肝功能指标），或指导药物结构改造（如优化代谢途径，减少毒性产物生成），延长药物生命周期。

三、实验流程与周期

（一）完整实验流程

评估前准备：药物信息与目标确定

药物分子信息收集：获取药物分子的化学结构（如 SMILES 字符串、SDF/MOL2 格式文件），明确分子类型（小分子药物、多肽、抗体药物偶联物 ADC）；收集已有的体外实验数据（如溶解度、渗透性、血浆蛋白结合率），若无可通过前期体外实验补充（如 Caco-2 细胞渗透性实验）。

评估目标与参数确定：明确评估方向（如口服 ADMET 性质、临床剂量预测、毒性风险评估），确定需预测的 ADMET 参数（如吸收相关：溶解度、Caco-2 渗透性、胃肠道稳定性；代谢相关：CYP450 酶抑制 / 诱导、肝清除率；毒性相关：hERG 抑制、Ames 试验结果；药代动力学参数：t1/2、Cmax、F）；根据药物研发阶段（早期筛选、临床前、临床）确定评估精度（早期筛选用快速 in silico 预测，临床前需结合体外实验与 PBPK 建模）。

ADMET 性质预测与体外实验验证

in silico 预测：

基于结构的预测：使用 ADMET 预测工具（如 ADMETlab、PreADMET、Schrodinger QikProp），输入药物分子结构，调用 QSAR 或机器学习模型，预测关键 ADMET 参数（如溶解度预测为 10 μg/mL、Caco-2 渗透性预测为 5×10^-6 cm/s）；

代谢途径预测：通过 CYP450 酶代谢预测模型（如 SmartCyp、MetaSite），预测药物的主要代谢酶（如 CYP3A4）与代谢位点（如分子中的羟基化位点），生成代谢产物结构；

体外实验验证：

吸收相关实验：Caco-2 细胞单层渗透性实验（测定药物的表观渗透系数 Papp）、溶解度实验（摇瓶法或高通量筛选法测定平衡溶解度）、胃肠道稳定性实验（模拟胃 / 肠道 pH 条件，测定药物降解率）；

代谢相关实验：肝微粒体代谢稳定性实验（测定药物在肝微粒体中的半衰期 t1/2，计算肝清除率）、CYP450 酶抑制实验（测定药物对 CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4 的 IC50）；

毒性相关实验：hERG 通道抑制实验（膜片钳法测定药物对 hERG 电流的抑制率）、细胞毒性实验（MTT 法测定 IC50）、遗传毒性实验（Ames 试验、染色体畸变试验）。

药代动力学建模与评估

数据整合与模型选择：整合 in silico 预测结果与体外实验数据，根据药物类型与研究目标选择建模方法 —— 早期筛选用简化药代动力学模型（如一室模型），临床前 / 临床阶段用生理药代动力学（PBPK）模型（如基于 GastroPlus、Simcyp 构建）；

PBPK 模型构建：

生理参数设置：输入人体或动物的生理参数（如器官体积、血流速度、酶丰度）；

药物参数输入：输入药物的体外实验数据（如血浆蛋白结合率、肝清除率、组织分配系数）；

模型验证：用已有的体内实验数据（如动物药代动力学数据）验证模型准确性（如预测值与实验值的偏差＜30%）；

药代动力学参数预测：运行 PBPK 模型，预测药物在人体内的药代动力学曲线（血药浓度 - 时间曲线）与关键参数（Cmax、tmax、t1/2、AUC、F）；评估药物的给药剂量合理性（如预测 200 mg 剂量下 Cmax 达到治疗浓度，且未超过毒性浓度）。

综合评估与报告撰写：整理 ADMET 预测结果、体外实验数据、药代动力学模型参数与预测结果，撰写综合评估报告，明确药物的成药性优势（如高口服生物利用度）、潜在风险（如 CYP3A4 抑制风险）及优化建议（如结构改造方向、剂量调整方案）。

（二）实验周期

早期 ADMET 快速筛选（≤50 个候选分子，仅 in silico 预测）：3-5 个工作日（含分子结构处理、模型预测、结果统计）；

临床前 ADMET 评估（单药物，含 in silico 预测 + 核心体外实验）：15-20 个工作日（体外实验：溶解度 / 渗透性实验 3-5 天，肝微粒体代谢实验 5-7 天，毒性实验 5-7 天；数据整合与建模 5-7 天）；

药代动力学建模与剂量预测（单药物，PBPK 模型）：10-15 个工作日（模型构建 3-5 天，参数优化 3-5 天，验证与预测 3-5 天）；

复杂评估（如老药新用安全性再评价、个体化用药方案设计）：20-30 个工作日（需额外收集临床数据、优化模型参数、多场景模拟）。

四、客户需提供的样本信息

（一）核心信息与数据

药物分子基础信息

分子结构数据：提供药物分子的化学结构文件（如 SMILES 字符串、SDF/MOL2/PDB 格式），确保结构完整（无缺失原子、不合理化学键）；若为混合物（如复方药物），需提供各组分的结构与比例；若为生物药（如抗体、ADC），需提供氨基酸序列、偶联药物结构及 DAR 值（药物抗体比率）。

药物基本属性：明确药物类型（小分子化学药、多肽、蛋白类药物、ADC）、研发阶段（早期发现、临床前、临床 I/II/III 期、上市后）、拟用剂型（口服片剂 / 胶囊、注射剂、外用制剂）、给药途径（口服、静脉注射、皮下注射）。

已有实验数据（可选）

体外实验数据：如溶解度（水溶解度、介质溶解度）、渗透性（Caco-2 Papp、MDCK Papp）、血浆蛋白结合率（人类 / 动物血浆）、肝微粒体代谢稳定性（t1/2、CLint）、CYP450 酶抑制 / 诱导数据（IC50、EC50）、毒性实验数据（hERG 抑制率、细胞毒性 IC50）；

体内实验数据：如动物药代动力学数据（大鼠 / 犬 / 猴的血药浓度 - 时间曲线、药代参数 t1/2、Cmax、AUC、F）、临床药代动力学数据（如健康志愿者的剂量 - 暴露关系）；

基因多态性数据：若涉及个体化用药，需提供目标人群的基因型分布（如 CYP2D6、CYP3A5 基因型频率）。

评估需求与实验设计

明确评估目标：如 ADMET 性质初筛与分子优化、临床前安全性评估、临床剂量预测、老药新用可行性分析、个体化用药方案设计；

关键参数要求：指定需重点评估的 ADMET 参数（如口服吸收相关参数、CYP450 酶代谢参数、hERG 毒性）、药代动力学参数（如生物利用度需≥30%、半衰期需≥4 h）；

特殊需求：如针对特定人群（肝肾功能不全患者、老年人、儿童）的药代动力学评估、特定药物相互作用预测（如与华法林、地西泮的联用风险）、剂型优化相关评估（如口服制剂的生物利用度提升方案）。

（二）信息要求细则

分子结构准确性要求：小分子药物需明确手性构型（如 R/S 构型）、盐型（如盐酸盐、硫酸盐）、结晶水含量，这些因素会影响溶解度、渗透性等 ADMET 性质；生物药需提供准确的氨基酸序列（避免突变或缺失）、翻译后修饰（如糖基化位点），确保建模时分子性质计算准确。

实验数据完整性要求：若提供体外实验数据，需注明实验条件（如溶解度实验的 pH 值、温度，肝微粒体实验的物种来源（人 / 大鼠 / 犬）、酶浓度）；体内实验数据需包含给药剂量、给药途径、采样时间点、血药浓度值及实验重复次数，以便模型验证；

特殊场景说明：

若药物为前药，需说明其活性代谢产物结构，评估前药的代谢激活效率与活性产物的 ADMET 性质；

若药物为 ADC，需提供抗体的组织分布特征、药物释放机制（如 pH 敏感型、酶敏感型），评估 ADC 在靶组织的药物释放效率与脱靶毒性；

若需评估药物在特殊器官的分布（如中枢神经系统、肿瘤组织），需提供相关生理参数（如血脑屏障渗透率、肿瘤组织血流速度）或实验数据（如脑 / 血浆浓度比）。

五、交付内容及增值服务

（一）基础交付

完整评估报告

药物信息与评估背景：药物名称、分子结构、研发阶段、评估目标与范围；

ADMET 预测与体外实验结果：

吸收性质：in silico 预测的溶解度、Caco-2 渗透性、胃肠道稳定性，及对应的体外实验验证数据（如 Papp 实验值、溶解度实验值），标注是否满足成药阈值（如 Papp＞1×10^-6 cm/s 为高渗透性）；

代谢性质：主要代谢酶预测结果、肝清除率（in silico 预测值与体外实验值）、CYP450 酶抑制 / 诱导实验结果（IC50 值、是否为强抑制剂）；

排泄与分布性质：血浆蛋白结合率、组织分配系数（如脑 / 血浆比、肝 / 血浆比）、肾清除率预测值；

毒性性质：hERG 抑制率、细胞毒性 IC50、遗传毒性实验结果（阳性 / 阴性），标注毒性风险等级（如 hERG 抑制率＞50% 为高风险）；

药代动力学建模与预测：模型类型（如 PBPK 模型）、输入参数（生理参数、药物参数）、模型验证结果（预测值与实验值的偏差）、药代动力学曲线（血药浓度 - 时间曲线）、关键参数（Cmax、tmax、t1/2、AUC、F）；

综合评估结论：成药性优势（如高口服生物利用度、低代谢清除率）、潜在风险（如药物相互作用风险、毒性风险）、是否建议推进后续研发（如进入临床前研究、需结构优化）。

核心数据文件

ADMET 相关文件：in silico 预测原始报告（如 ADMETlab 输出结果、CYP 代谢预测图谱）、体外实验原始数据（如溶解度测定数据表、Caco-2 渗透性实验原始曲线、肝微粒体代谢色谱图）；

药代动力学相关文件：PBPK 模型输入参数表、模型输出文件（如血药浓度 - 时间数据、药代参数统计表）、模型验证报告（如预测值与实验值对比表）；

结构文件：药物分子的优化结构（如能量最低构象的 SDF 文件）、代谢产物结构文件（如主要代谢产物的 SMILES 字符串）。

可视化图表

ADMET 性质对比图：候选分子的 ADMET 参数雷达图（如溶解度、渗透性、肝清除率、毒性风险的评分对比）、关键参数组间对比柱状图（如不同剂量下的 Cmax 对比）；

药代动力学曲线图：预测的血药浓度 - 时间曲线（标注 Cmax、tmax）、不同人群（如正常 / 肝功能不全患者）的药代曲线对比图；

代谢途径图：药物的主要代谢途径示意图（标注代谢酶、代谢位点、代谢产物结构）；

风险评估图：药物相互作用风险热图（如对不同 CYP450 酶的抑制强度）、毒性风险矩阵（如不同剂量下的毒性发生率预测）。

（二）增值服务

高级 ADMET 分析与优化

结构 - 性质关联分析：通过 QSAR 模型分析药物分子结构片段（如氢键供体、疏水基团）与 ADMET 性质（如溶解度、渗透性）的关联，识别关键结构特征（如增加羟基可提升溶解度）；

代谢产物毒性评估：预测药物主要代谢产物的毒性（如肝毒性、遗传毒性），评估代谢产物对药物整体安全性的影响（如是否存在毒性代谢产物导致肝损伤）；

药物相互作用深度预测：构建药物 - 药物相互作用（DDI）预测模型，评估药物与多种临床常用药物（如抗凝药、降脂药、抗真菌药）的联用风险，输出 DDI 风险等级与应对措施（如剂量调整、避免联用）。

药代动力学模型拓展与应用

特殊人群药代动力学预测：构建肝肾功能不全、老年人、儿童等特殊人群的 PBPK 模型，预测不同人群的药代参数变化（如肾功能不全患者肾清除率降低导致 AUC 升高），提供个体化剂量调整方案；

剂型优化模拟：模拟不同剂型（如缓释制剂、纳米制剂）对药物药代动力学的影响（如缓释制剂可延长 t1/2 至 12 h），预测最优剂型参数（如缓释制剂的释放速率）；

治疗药物监测（TDM）指导：基于 PBPK 模型与临床血药浓度监测数据，优化 TDM 方案（如调整采样时间点、剂量调整公式），提高个体化用药精度。

技术支持与后续服务

实验方案设计：提供 ADMET 体外实验（如 Caco-2 渗透性、肝微粒体代谢）的详细方案，包括实验材料、操作步骤、数据分析方法；

分子优化指导：基于 ADMET 性质缺陷（如低溶解度），提供结构改造建议（如引入极性基团、成盐修饰），并通过 in silico 预测验证改造效果；

学术论文与申报资料支持：按期刊或药品申报要求（如 NMPA、FDA 申报格式）整理评估数据，撰写 ADMET 与药代动力学相关的方法学部分、结果解读，协助完成申报资料（如 IND 申报中的药代动力学部分）；

软件操作培训：提供 ADMET 预测工具（如 ADMETlab、PreADMET）、PBPK 建模软件（如 GastroPlus、Simcyp）的使用培训，包括参数设置、模型构建、结果分析等实操步骤。

六、技术优势

（一）早期风险排查，降低研发失败率

在药物研发早期（候选分子筛选阶段）即可通过 ADMET 预测快速排除成药性差的分子（如低吸收、高毒性），避免后期因 ADMET 问题导致的临床失败（如 III 期临床试验因肝毒性终止）。据统计，通过早期 ADMET 评估可使药物研发成功率提升 30%-50%，显著降低后期研发的时间与资金投入（临床阶段失败的成本可达数亿美元）。

（二）多维度评估，结果更系统可靠

in silico 与体外实验结合：in silico 预测实现高通量筛选，体外实验验证确保准确性，两者结合既保证效率又避免单一方法的局限性（如 in silico 无法完全模拟体内生理环境，体外实验无法覆盖所有 ADMET 参数）；

PBPK 模型量化预测：相比传统药代动力学模型，PBPK 模型整合生理参数与药物理化性质，可更精准预测药物在体内的动态行为（如组织分布、代谢清除），且能模拟特殊人群（如肝肾功能不全患者）的药代变化，为临床方案设计提供量化依据。

（三）灵活适配多样化研发需求

可根据药物类型（小分子、生物药、ADC）、研发阶段（早期、临床前、临床）与研究目标（筛选、优化、安全性评估）定制评估方案：① 早期筛选用快速 in silico 预测，平衡效率与成本；② 临床前 / 临床阶段用 “in silico + 体外实验 + PBPK 建模”，确保评估精度；③ 针对生物药、ADC 等特殊药物，优化模型参数（如 ADC 的抗体组织分布、药物释放动力学），满足个性化评估需求。

（四）指导精准药物设计与临床应用

通过结构 - 性质关联分析为药物分子优化提供明确方向（如改造哪个结构片段可提升溶解度），避免盲目合成；通过 PBPK 模型预测临床剂量与特殊人群方案，减少临床试错成本；通过药物相互作用与毒性评估，指导临床用药安全（如避免高风险联用），实现 “从分子设计到临床应用” 的全流程支撑。